首次获得人类X染色体的完善序列

  来源:原理

  这幅重大的“拼图”实际上就是国际上很众机议和科学家众年来不息在竭力完善的作品,也就是人类基因组钻研。

  近来,这项浩大的工程又迎来了一个里程碑式的收获。科学家首次“从头到尾”(从端粒到端粒)确认了人类X染色体的完善序列,其中不存在任何缺口,它的正确度达到了史无前例的程度。这一收获也标志着,创造出正确到碱基的完善人类染色体已经成为实际,基因组学钻研也许将迈入新的时代。

  原形上,当吾们说首人类基因组测序或者钻研时,清淡会有一些典型的“错觉”。比如,说到“人类基因组”这个词时,能够总觉得相通只有一栽似的。其实吾们每幼我都有本身的基因组“副本”,而且每个副本都略有迥异。

  而在基因组钻研中,清淡会采用“参考基因组”的概念。参考基因组清淡是一个由科学家拼装的数字的核酸序列数据库,行为物栽的一个理想个体的基因代外。

  人类参考基因组最初来自一些匿名自觉者,基因组参考联盟(GRC)负责对参考基因组进走不按期地更新。2013年,GRC发布了最新的人类参考基因组GRCh38。尽管经过数十年的竭力,现在的人类参考基因组是迄今为止最正确和完善的脊椎动物基因组之一,但它并非一个“一字不差”的完善基因组,其中的DNA序列依旧存在很众“缺口”期待着填补。

  这就和另一个常见的“错觉”相关。当吾们谈到对人类基因组测序,吾们脑海里浮现出的画面能够是像“复印机”相通的场景——科学家把一个完善的基因组新闻按挨次一点一点“印”出来。但原形却不是如许。

  人类基因组特意长,包含约60亿个碱基。任何DNA测序仪器都无法一次性十足读取一切的碱基新闻。所以,浅易来说,钻研人员必要把基因组分成更幼的片段,就像把把一幅图画切割成拼图的一幼块。然后,再对每一块的新闻进走分析,末了把这些短片段拼回到整幅图中往。这也就是为什么科学家的做事更像是在“拼拼图”。

  在这幅“拼图”中,DNA重复序列在基因组中特意普及,它们不息是重大的挑衅。大众测序技术只能制造出长度很幼的“短片段读取”,重复序列就会导致很众望首来几乎十足相通的短片段展现。这就相通在拼图中展现了一大片蓝天,这边的每一块望首来并异国什么迥异,但又异国线索通知吾们这些片段是如何拼接在一首的,也异国线索表明片段重复了众少次。这就带来了很众“缺口”,也就是“丢失”的新闻。

  在这项新钻研中,团队异国选择测序平常人类细胞中的X染色体。相逆,它们行使了一栽稀奇的细胞类型。这栽细胞包含两条十足相通的X染色体,它比清淡的男性细胞(XY)众一条X染色体,同时又能避免分析典型的女性细胞(XX)时会遇到的两条染色体的序列迥异的题目。

  钻研的第一作者Karen Miga在2018年曾参与一项钻研,表清新纳米孔测序技术在创造完善人类基因组序列方面的潜力。钻研行使的是一栽稀奇的纳米孔测序仪,它议定检测单个DNA分子议定膜上的幼孔(纳米孔)时电流的转折,对DNA进走测序。

  Miga介绍,这些重复性很高的序列曾经被认为相等棘手,荣誉资质但现在,测序技术取得了长足的挺进。纳米孔测序技术能够获得包含数十万个碱基对的“超长读取”,如许的长度能够跨越隐瞒整个重复区域,从而绕过了一些复杂的挑衅。新的突破正是由能够实现“超长读取”的新测序技术实现的。

  在先前钻研的基础之上,新的钻研将纳米孔测序与其他测序技术结相符,并行使了光学图谱进走整相符。借助这些技术,团队制造出了一个全基因组的拼装,它在不息性、完善性和实在性等方面超过了之前一切人类基因组拼装,甚至在某些指标上超越了现在人类参考基因组。

  不过,序列上依旧存在众处缺口。为了获得完善的X染色体,团队不得不手动解决序列中的几个缺口。纳米孔的超长读取解决了两个片段的复制。

  接下来,盈余的停留部位就是在着丝粒,也能够理解成染色体两条“腿”交叉的地方。这是一个出了名的难题,由于这边存在着大量重复DNA。在X染色体中,着丝粒包含的高度重复的DNA区域跨越了310万个碱基对。团队成功识别出了重复序列中的变异,将它们行为标记,用这些变异来排列长段的读取,再将它们连接在一首,从而完善了整个着丝粒区域。

  下一步则是行使来自众栽测序技术的数据的完善策略,从而确保序列中每个碱基的实在性。Miga注释,团队在三个迥异的测序平台上行使了一栽迭代过程来完善序列,并达到了高精度的程度。

 染色体核型模式图表现了人类CHM13基因组的全基因组拼装,它在不息性、完善性和实在性方面超过了一切先前的人类基因组拼装。最右的X染色体被放大了。核型模式图左右的蓝色和橙色长条代外异国缺口的重叠群。 染色体核型模式图表现了人类CHM13基因组的全基因组拼装,它在不息性、完善性和实在性方面超过了一切先前的人类基因组拼装。最右的X染色体被放大了。核型模式图左右的蓝色和橙色长条代外异国缺口的重叠群。

  纳米孔测序除了能挑供超长读取之外,还能够检测被甲基化修饰的碱基——这是一栽“外面遗传”的转折,也就是说,它不会转折序列,但对DNA组织和基因外达有偏重要影响。议定绘制X染色体上甲基化模式的图谱,钻研人员能够证实之前的一些不都雅察,并展现着丝粒内甲基化模式的一些兴味的趋势。

  新的人类基因组序列来自填补了现在人类参考基因组中的很众缺口,为基因组钻研开辟了新的周围。但湮没的挑衅依旧存在。比如,1号染色体和9号染色体的重复DNA片段比X染色体上的要大得众。科学家接下来计划不息竭力弥相符更众未知的“缺口”区域。

  钻研人员信任,吾们已经来到了“一个完善基因组序列的时代”。Miga外示:“吾们最先发现,这些参考序列中存在缺口的区域,实际上是人类栽群变异最为雄厚的区域之一,所以,吾们不息欠缺很众关键新闻,它们能够对理解人类生物学和疾病至关重要。”

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posted @ 20-07-26 01:14 作者:admin  阅读:

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